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单基因遗传病的产前诊断可以做到无创吗？
目前多数单基因遗传病尚无有效的治疗方法，致死、致崎和致残率高，给家庭和社会造成了巨大负担，因此避免此类患儿出生尤为重要。
传统的产前诊断方法是通过绒毛膜取样或羊膜腔穿刺获得胎儿样本后进行产前诊断。该方法对于孕妇及胎儿是创伤性的，有流产、死胎等风险。妊娠妇女血浆中胎儿游离DNA(cffDNA)的发现使无创产前诊断成为可能。
基于cffDNA的无创产前诊断(NIPD)某些单基因遗传病已用于临床，而且检测病种越来越多。NIPD为高危妊娠夫妇提供了更安全的检测方法，在一些国家已经应用NIPD方法诊断一些单基因遗传病，而且不需要通过有创产前诊断进行验证。
NIPD通过扩增胎儿通用序列，如Y染色体序列以确定胎儿性别或RHD基因确定胎儿RH血型，来诊断单基因遗传病，而不是直接检测基因突变，比如仅在男胎中确诊杜氏肌营养不良，或仅在女胎中确诊先天性肾上腺皮质增生症，这样避免了大约50%的有创产前诊断。早期一些NIPD是应用PCR及限制性内切酶切断包含突变位点的DNA序列，再通过琼脂糖凝胶电泳判定结果检测基因突变，如与软骨发育不全相关的FGFR3基因突变，该方法准确，快速，费用相对低，但评价结果主观性强，大约7%~8%无肯定结论，也不适用所有突变。
IPD技术用于临床首先是针对父源性常染色体显性遗传病，即排除或识别父源性变异和检测出新发变异。在这种情况下，技术方法简单直接，因为导致突变的父源性基因并不存在于母体内，通过检测母体血浆中父源性等位基因的存在与否即可对胎儿进行诊断。隐性遗传病中父源性突变的缺失将提示胎儿为携带者或正常。利用PCR和限制性内切酶分析在母体血浆中发现了一种父源性遗传的引起囊性纤维化的突变。
母体血浆中细胞游离DNA来源于母亲细胞和胎盘滋养层细胞的凋亡。虽然胎儿游离DNA大约占5%-10%，且随着孕周增加而增加，但其相对数量在孕期是高度变化的，影响因素包括孕周、胎盘大小、母亲是否吸烟、母亲体质量指数和母亲是否有先兆子痫等。考虑到这些不可预知的因素，NIPD测量时会观察到假阳性和假阴性结果。因此，取血后必须尽快分离血浆以维持胎儿DNA的最大比例。
利用母体血浆DNA无创产前诊断胎儿单基因遗传病是产前诊断的巨大进步，诊断疾病的种类在逐渐增加，从最初只能鉴定是否遗传父源性突变，到可以分析更为复杂的隐性遗传病、X连锁遗传病和母源性显性遗传病，而且避免了有创产前诊断带来的流产等风险，使得有家族史的夫妇可以获得早期安全的产前诊断。但临床应用中NIPD仍面临许多挑战，对于复杂单基因遗传病或罕见突变，试验过程繁琐，费用较高，其大规模用于临床还有一段时间。随着NIPD的发展，在今后的临床实践中，还需制定检测标准和指导方针，建立质量保证体系和专业培训，以及商讨可能出现的伦理问题。
（1）单基因遗传病如何定义？它的群体发病率和患者后代发病率如何？___________ 。
（2）产前诊断方法除了绒毛膜取样或羊膜腔穿刺还有什么技术？__________ 。预防遗传病的措施有哪些? _______。
（3）对于常染色体隐性遗传病和X连锁遗传病，需要确定是否有母源性突变基因的遗传。因为母体血浆中DNA主要来源于母亲(95%)， —般根据母体血浆中突变等位基因和野生型等位基因的比例来推断确定胎儿基因型。请问具体的判断标准是什么？ ________ 。
（4）NIPD测量时一般出现假阴性结果的原因是什么？___________ 。
（5）用基因诊断来检测遗传病可能出现何种伦理问题？ __________ 。
【答案】由单个或一对等位基因突变引起的疾病。群体发病率低，患者后代发病率较高 B超检査、孕妇血细胞检査、基因诊断 禁止近亲结婚、早期避免致畸剂、提前终止妊娠、选择生男孩或女孩 如果为纯合子患儿，该比值会较高；如果胎儿和母亲基因型相同，即为携带者，该比值相等；如果胎儿为野生型纯合子，该比值降低。 由于母体血浆中cffDNA浓度低，极易发生假阴性。 患儿致病基因的检测会使其因此受到社会的歧视
【解析】
遗传病的监测和预防
（1）产前诊断：胎儿出生前，医生用专门的检测手段确定胎儿是否患某种遗传病或先天性疾病，产前诊断可以大大降低病儿的出生率。
（2）遗传咨询：在一定的程度上能够有效的预防遗传病的产生和发展。
（3）禁止近亲婚配：降低隐性遗传病的发病率。
（1）单基因遗传病是指由单个或一对等位基因突变引起的疾病。群体中发病率较低，但在患者后代发病率较高。
（2）产前诊断方法有：B超检査、孕妇血细胞检査、基因诊断和绒毛膜取样或羊膜腔穿刺等技术。目前采取的预防遗传病的措施有：禁止近亲结婚、早期避免致畸剂、提前终止妊娠、选择生男孩或女孩。
（3）对于常染色体隐性遗传病和X连锁遗传病，需要确定是否有母源性突变基因的遗传。因为母体血浆中DNA主要来源于母亲(95%)， —般根据母体血浆中突变等位基因和野生型等位基因的比例来推断确定胎儿基因型。如果为纯合子患儿，该比值会较高；如果胎儿和母亲基因型相同，即为携带者，该比值相等；如果胎儿为野生型纯合子，该比值降低。（4）由于母体血浆中cffDNA浓度低，极易发生假阴性。
（5）用基因诊断来检测遗传病可能出现何种伦理问题有：如对患儿致病基因的检测会使其因此受到社会的歧视。
